認(rèn)識(shí)到血小板異常的治療

應(yīng)對(duì)抗栓藥物抵抗

一些血小板異常患者在接受阿司匹林和氯吡格雷后仍發(fā)生了血栓性事件,表現(xiàn)為阿司匹林和氯吡格雷抵抗。

阿司匹林抵抗原因可能與藥物劑量不足、環(huán)氧合酶(COX)-1多態(tài)性、COX-2抑制不足和GPⅡb/Ⅲa受體多態(tài)性等有關(guān)。給予高危患者負(fù)荷劑量阿司匹林,并不間斷給藥保持藥物濃度維持穩(wěn)態(tài)是對(duì)抗一過(guò)性血小板功能亢進(jìn)和數(shù)量增多的策略之一。對(duì)于COX-2表達(dá)增加的患者,應(yīng)使用選擇性COX-2抑制劑。此外,聯(lián)合應(yīng)用不同作用機(jī)制的抗血小板藥物也可增強(qiáng)抗栓效果,如對(duì)ACS患者或接受冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)的患者,可聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和阿司匹林。對(duì)于發(fā)生急性心血管事件或者血栓負(fù)荷較重者,可加用靜脈GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑。對(duì)于非ST段抬高ACS患者,聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑與阿司匹林降低缺血并發(fā)癥發(fā)生率的效果優(yōu)于單一阿司匹林治療。

氯吡格雷抵抗與細(xì)胞色素P4503A代謝活性、ADP受體多態(tài)性和受體后信號(hào)傳導(dǎo)通路差異有關(guān)。目前,可通過(guò)增加藥物負(fù)荷和維持劑量,以及改用其他抗血小板藥物來(lái)應(yīng)對(duì)氯吡格雷抵抗。

血小板活化和凝血過(guò)程密不可分,呈級(jí)聯(lián)反應(yīng)。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊細(xì)胞表面促凝血因子表達(dá),激活血小板。活化的血小板聯(lián)合非血小板依賴性凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)共同促進(jìn)凝血酶形成。凝血酶可激活血小板,放大凝血作用。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊暴露于高濃度促凝物質(zhì)中,最終破裂誘發(fā)研究事件。

● 血小板激發(fā)炎癥、促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)展、參與粥樣硬化斑塊破裂后血栓形成過(guò)程

● 接受強(qiáng)化抗血小板治療者發(fā)生血栓事件,可能與血小板數(shù)量和功能異常有關(guān)

● 血小板數(shù)量增多和功能亢進(jìn)易誘發(fā)心腦血管事件,須及時(shí)進(jìn)行個(gè)體化抗栓治療

● 個(gè)體化抗栓治療可降低對(duì)抗血小板藥物過(guò)度反應(yīng)者和反應(yīng)低下者的出血和缺血性事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

血小板數(shù)量增多

原發(fā)性血小板增多 原發(fā)性血小板增多癥是一種骨髓增生性疾病,其特征表現(xiàn)為:① 外周血中血小板數(shù)量持續(xù)增多,血小板計(jì)數(shù)為100萬(wàn)~300萬(wàn)/mm3,最-高可達(dá)2000萬(wàn)/mm3;② 血象檢查可見(jiàn)血小板聚集成堆、大小不一、有巨大畸形,偶可見(jiàn)到巨核細(xì)胞碎片及裸核。骨髓涂片檢查可見(jiàn)巨核細(xì)胞數(shù)量顯著增加,自發(fā)性巨核細(xì)胞集落形成;③ 出血傾向及血栓形成。因血小板數(shù)量過(guò)多,活化的血小板產(chǎn)生血栓素,易引起血小板聚集和釋放,形成微血管內(nèi)血栓。

繼發(fā)性血小板增多 多見(jiàn)于脾切除、脾萎縮、急性或慢性失血、外傷及手術(shù)后。慢性感染、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕病、壞死性肉芽腫、潰瘍性結(jié)腸炎、惡性腫瘤、分娩、應(yīng)用腎上腺素藥物等也可引起血小板增多。

治療 治療目的為將血小板數(shù)量降至正常或接近正常,以預(yù)防血栓發(fā)生。治療方法包括:① 應(yīng)用骨髓抑制性藥物白消安、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥和馬法蘭等抑制骨髓造血;② 應(yīng)用雙嘧達(dá)莫、阿司匹林和吲哚美辛抗血小板聚集;③ 應(yīng)用肝素或雙香豆素類藥物抗凝。此外,還可應(yīng)用放射核素磷、血小板分離術(shù)和干擾素-α進(jìn)行治療。

治療原發(fā)性血小板增多癥時(shí),要根據(jù)患者的危險(xiǎn)分層選擇藥物。對(duì)低危者可用阿司匹林治療;對(duì)中危者必須應(yīng)用阿司匹林,并考慮加用干擾素或羥基脲;對(duì)高危者必須聯(lián)用阿司匹林和細(xì)胞毒性藥物;對(duì)*危者,在聯(lián)用上述兩種藥物基礎(chǔ)上進(jìn)行更積極的治療。

血小板功能亢進(jìn)

原發(fā)性血小板功能異常 原發(fā)性血小板功能異常多見(jiàn)于黏性血小板綜合征和血小板糖蛋白(GP)基因多態(tài)性。

黏性血小板綜合征為常染色體顯性遺傳疾病,表現(xiàn)為二磷酸腺苷(ADP)和(或)腎上腺素誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)增強(qiáng)。二成原因不明的動(dòng)脈血栓為黏性血小板綜合征所致。

初步研究顯示,GP基因多態(tài)性與缺血性心臟病和腦血管病血栓形成有關(guān),但GPⅡb/Ⅲa受體多態(tài)性并不能*解釋個(gè)體對(duì)GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的反應(yīng)差異。GP多態(tài)性與動(dòng)脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系仍待進(jìn)一步研究揭示。

繼發(fā)性血小板功能異常 動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、急性冠脈綜合征(ACS)和經(jīng)皮冠脈介入術(shù)后患者的血小板活性高于正常人群。

2型糖尿病患者對(duì)阿司匹林和氯吡格雷的反應(yīng)性較差,即使接受雙重抗血小板治療,其血小板反應(yīng)性仍然顯著高于接受同樣治療方案的非糖尿病患者。另外,合并胰島素抵抗者的血小板黏附和聚集功能增強(qiáng),血小板活化過(guò)程不能被隨即發(fā)生的纖溶過(guò)程所對(duì)抗,最終導(dǎo)致血管閉塞和血栓性疾病發(fā)生。

此外,高脂血癥患者在控制血脂后,ADP誘導(dǎo)的血小板聚集能力下降,血小板生存時(shí)間延長(zhǎng)。尿毒癥患者和接受透析治療者的GP表達(dá)異常,血小板反應(yīng)增強(qiáng),從而加速動(dòng)脈粥樣硬化病變。

治療 原發(fā)性血小板功能異常的治療用藥主要為阿司匹林、低分子量肝素、華法林和長(zhǎng)期低劑量普通肝素。目前對(duì)于GP基因多態(tài)性的治療,主要是給予高危患者GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑。

對(duì)于繼發(fā)性血小板功能異常的治療,應(yīng)針對(duì)各種原發(fā)病特點(diǎn),進(jìn)行早期、足量抗栓藥物治療。治療過(guò)程中須根據(jù)血小板功能評(píng)估結(jié)果指導(dǎo)抗栓治療,評(píng)價(jià)抗栓療效。

對(duì)于血小板功能異常的ACS患者,均應(yīng)給予肝素抗凝。低分子量肝素的抗栓效果優(yōu)于普通肝素,并且不需監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo),可作為首-選治療藥物。然而,對(duì)于接受溶栓治療或經(jīng)皮冠脈介入術(shù)的患者,推薦應(yīng)用普通肝素。應(yīng)用華法林預(yù)防血栓適用于大面積前壁心梗、嚴(yán)重心力衰竭、存在心臟血栓或有血栓栓塞病史的高危患者。急性肢體缺血者應(yīng)立即接受普通肝素全身抗凝治療,此后需長(zhǎng)期服用華法林,但對(duì)于慢性肢體缺血和慢性穩(wěn)定性冠心病患者,不推薦任何抗凝治療。華法林預(yù)防房顫患者發(fā)生卒中的效果較阿司匹林好,應(yīng)作為首-選。對(duì)于缺血性腦卒中患者,可考慮應(yīng)用直接凝血酶抑制劑如水蛭素和比伐盧定,不推薦肝素治療。