在新研究中，成功解析人類M2毒蕈堿乙酰膽堿受體變構體在活性狀態(tài)下的X-射線晶體結構。這一項研究發(fā)現(xiàn)可為G蛋白耦合受體從失活狀態(tài)向活性狀態(tài)的轉(zhuǎn)變提供新線索。

括Class B 和Class F家族成員在內(nèi)的很多“G蛋白耦合受體”(GPCRs)的結構現(xiàn)在已經(jīng)有了，但我們對它們從失活狀態(tài)向活性狀態(tài)的轉(zhuǎn)變卻知之甚少。

在這項研究中，作者解決了人類“M2毒蕈堿乙酰膽堿受體”在只與激動劑“Iperoxo”結合在一起和與LY2119620(一個正向變構調(diào)節(jié)物)相結合的活性狀態(tài)下的X-射線晶體結構。這些結構顯示，被激活的M2受體有一個極小的“正構結合點”，LY2119620正“坐”在該激動劑的上面。

作者還注意到，在M2受體的失活構形中構成變構點的區(qū)域太大，不能與LY2119620結合。這意味著，在LY2119620能夠結合到該變構點上前，這個細胞外區(qū)域需要收縮(通過與高親和性激動劑來實現(xiàn))。這一GPCR是心血管功能、認知和痛覺的生理控制所必需的，而且因為變構點在序列和結構中沒有“正構結合點”那么保守，所以作者希望與變構點結合的配體能夠被轉(zhuǎn)變成只與五個乙酰膽堿受體亞型之一選擇性相互作用的藥物。

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